Aurora Therapeutics предлага нов модулен подход за персонализирани терапии с CRISPR при редки заболявания

Генната технология CRISPR: настоящето и бъдещето

От 2013 г. насам в MIT Technology Review следим развитието на генната технология за редактиране CRISPR и я определяме като най-големия биотехнологичен пробив на века. Въпреки това, досега е одобрено само едно лекарство, базирано на генна редакция, използвано в търговска практика при около 40 пациенти, всички страдащи от сърповидно-клетъчна анемия.

Реалността обаче показва, че потенциалът на CRISPR не е толкова голям, колкото всички възлагаха надежди. Цялата област изпитва известно разочарование, като някои журналисти дори изразяват мнение, че революцията в генното редактиране е „изгубила своята магия“.

Нов подход за разширяване на терапиите с CRISPR

Какво е необходимо, за да може CRISPR да помогне на повече хора? Нов стартъп, наречен Aurora Therapeutics, предлага решение под формата на „общ” или „зонтиен“ подход при тестването и комерсиализацията на генно-редакционни терапии.

Компанията, събрала 16 милиона долара от инвеститора Menlo Ventures и в която като съветник участва съ-добивателката на CRISPR Дженифър Доудна, цели да получи одобрение за генни редактори, които могат да се персонализират или леко адаптират без необходимост от скъпи и продължителни нови клинични изпитания при всеки вариант.

Подкрепа за промени в регулациите на генно-редакционните терапии дойде през ноември от Мартин Макари, ръководител на FDA (Американската агенция по храните и лекарствата). Той заяви, че агенцията ще отвори „нова“ регулаторна пътека за „специализирани, персонализирани терапии“, които не могат лесно да бъдат оценявани по традиционните методи.

Първи цели и предизвикателства

Първият терапевтичен таргет на Aurora е рядкото наследствено заболяване фенилкетонурия (ПКУ). При него пациентите имат дефицит на активен ензим, необходим за разграждането на аминокиселината фенилаланин, която се съдържа в почти всички месни и протеинови храни.

Натрупването на фенилаланин води до мозъчни увреждания, затова болните следват тежка и доживотна диета, включваща специални формули и зеленчуци.

Въпреки че в теоретичен план CRISPR може да излекува ПКУ, съществуват сериозни предизвикателства:

• При човека са описани около 1600 различни мутации, влияещи на гена за ензима.
• Няма как да разработим 1600 различни лекарства за всеки отделен вариант.

Затова Aurora се стреми да одобри единен генен редактор, който с минимални промени да може да коригира няколко от най-често срещаните мутации, включително тази, която отговаря за около 10% от приблизително 20 000 случая на ПКУ в САЩ.

„Не можем да провеждаме отделно клинично изпитване за всяка мутация,“ коментира CEO-то на Aurora, Едуард Кей. „Регулациите на FDA за генното редактиране просто трябва да се променят, и мисля, че те са напълно наясно с това.“

Как работи генният редактор на Aurora

Генният редактор представлява специален протеин, който се насочва към конкретно място в генома и го променя. Aurora ще инкапсулира кода за този протеин в наночастици заедно с молекула за насочване към таргетната клетка.

Целият генетичен код е около 5 000 нуклеотидни двойки, но само 20 от тях се адаптират, за да се насочи към конкретен вариант на мутация.

„Повече от 99% от лекарството остава еднакво,“ обяснява Джони Ху, партньор в Menlo Ventures, който финансира компанията.

Идеята и подкрепата зад Aurora

Идеята за Aurora се оформя след среща на Ху с Фьодор Урнов, журналист и открит критик на настоящите ограничения в генното редактиране, който е съсосновател и член на борда на стартиращата фирма.

В редакционна статия за New York Times от 2022 г. Урнов описва „пропастта“ между научния потенциал на технологията и „правните, финансовите и организационните“ спънки, които блокират лечението на редки заболявания.

„Казах на Фьодор: „В клиничната практика постигаме страхотни резултати с CRISPR, но защо това не се мащабира?““ – разказва Ху.

Основната причина е, че повечето компании се фокусират върху едва няколко болести, например сърповидната анемия, където една единствена генна редакция е подходяща за всички пациенти.

Това оставя стотици милиони хора с десетки хиляди други наследствени заболявания без реален шанс за генна терапия, според Урнов.

Персонализирани лечения и предизвикателства

Миналата година бе демонстрирано първото напълно персонализирано лечение с генно редактиране. Екип от Филаделфия, подпомогнат с консултации от Урнов и други експерти, успя да коригира ДНК на бебе с уникална мутация, причиняваща рядко метаболитно заболяване.

Макар и без връзка с ПКУ, проектът показа, че генната редакция може да предложи терапия „по заявка“ за наследствени болести.

В същото време обаче се изясни огромният проблем – създаването на индивидуална терапия е изключително ресурсоемко, струва милиони и отнема много време, като лекарството няма да бъде използвано повторно.

„Зонтиен“ подход и бъдещи планове

Точно тук идват „зонтиените“ или модулни клинични изпитвания, които Aurora и други компании предлагат. Керан Мусунуру, който ръководи изследователския екип от Университета на Пенсилвания, планира да отвори проучване, насочено към „специализирани“ редактори при рядките уреа цикъл разстройства, каквито освен КJ Мълдун има и други деца.

Всяко ново дете и нова мутация ще бъде повод за бързо създаване на адаптирана версия на лекарството.

Въпреки това, Мусунуру подчертава, че усилията на Aurora при ПКУ не са истински персонализирани. Той и неговият екип продължават да се фокусират върху мутации, които са наистина изключително редки и не биха били търсени от комерсиални компании.

Във всеки случай, създаването на терапия, която покрива по-честите мутации при ПКУ и обхваща голяма група пациенти, вече се разглежда като достижима и икономически жизнеспособна стратегия.

Нови надежди за пациенти със наследствени заболявания

Дори този стъпков подход би бил значително подобрение спрямо сегашното положение, при което няма нито една официално одобрена генетична терапия за фенилкетонурия.

Така надеждите за пациентите със стотици различни наследствени заболявания постепенно започват да се възраждат благодарение на новите модели за регулация, технологии и бизнес стратегии в областта на генното редактиране.